Bonifacio a subi de multiples attaques, mais la plus horrible fût celle de la peste en 1528 qui fit plus de 4300 morts dans la cité. Les murailles de la forteresse se révélèrent inutiles face à ce fléau. A l'époque, la ville comptait près de 5000 habitants, de cet affreux passage reste un témoignage de la fin de cette période sombre : La petite chapelle St Roch à l'entrée de la ville, lieu où dit-on est venu mourir la dernière personne atteinte de la peste.

En 1553, nouvelle attaque contre Bonifacio, déjà bien affaiblie par le passage de la peste, Bonifacio se rend alors à Dragut, un ancien corsaire Turc commandité par Paul de Thermes. La ville est assiégée et capitule devant la force de l'armée. La ville est reconstruite par les Français qui céderont la place de nouveau aux Génois en 1559 suite à un traité de paix.